En l'an 2052, dans un futur dystopique et cyberpunk, le joueur incarne l'agent JC Denton, l'un des premiers humains nano-augmentés : son corps est rempli de millions de nano-robots lui conférant pouvoirs divers et capacités supérieures. Fraîchement intégré au sein de l'UNATCO, une agence antiterroriste internationale sous l'égide de l'ONU, JC découvre rapidement que la question du terrorisme est bien plus complexe que ce qu'on veut lui faire croire et se retrouve au centre d'une conspiration politique mondiale, mêlant de nombreuses organisations secrètes où les desseins de chacun restent flous.